萝莉少女 Cell | 邓宏魁团队与合营者报谈首例移植化学重编程多颖异细胞制备的胰岛竣事1型糖尿病患者功能性诊疗

2024年9月25日，天津市第一中心病院沈中阳、王树森扣问组，北京大学、昌平执行室邓宏魁扣问组，和杭州瑞普晨创科技有限公司合营在Cell发表题为Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient的扣问论文，在外洋上初次报谈了期骗化学重编程教唆多颖异细胞制备的胰岛细胞移植，养息1型糖尿病的临床扣问萝莉少女。首位患者在移植后收复了内源自主性、生感性的血糖调控，移植75天后十足踏实地脱离胰岛素打针养息，当今疗效已踏实捏续1年以上（图1）。该扣问初步证据化学重编程多颖异细胞制备的胰岛细胞疗法安全灵验，竣事了1型糖尿病的临床功能性诊疗。

图1 基于CiPS细胞养息1型糖尿病的临床扣问的清晰图和养息效果

本扣问关于糖尿病养息具有紧迫瞻仰。糖尿病是环球范围内威迫东谈主类健康的紧要疾病之一，况且我国已成为环球糖尿病患病东谈主数最多的国度。现每每用的养息身手，如胰岛素打针、降糖药物，难以竣事血糖的精确调控，导致多种并发症发生，严重影响患者的生存质地，甚而会危及人命。经过四十多年的临床积蓄，胰岛移植养息糖尿病已取得较好的临床疗效，但东谈主胰腺供体缺少的问题，严重遣散了其平凡应用。

东谈主多颖异细胞制备的胰岛细胞为糖尿病移植养息提供了新的起首。多颖异细胞具有无穷增殖的特质和分化成生物体通盘功能细胞类型的智力，在细胞养息、药物筛选和疾病模子等目的具有平凡的紧迫应用价值，是再生医学范围最具后劲的“种子细胞”。

2006年，日本科学家Shinya Yamanaka报谈了使用转基因的方式将成体细胞重编程为多颖异细胞，称为教唆多颖异细胞（induced pluripotent stem cell，iPS细胞）。iPS时刻为构建病东谈主自体特异性干细胞系提供了新身手，赢得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。当今，通过iPS时刻制备的功能细胞开展细胞养息的临床扣问逐年加多，但是迄今尚未见报谈该时刻在临床上竣事诊疗紧要疾病的冲突。此外，通过转基因过抒发路线制备的iPS细胞存在潜在安全性风险，且不成精确轨则转基因重编程的进度和效果。

2013年，邓宏魁扣问组在Science杂志发表了一项原创性的效果，仅使用外源性化学小分子就不错逆转细胞运谈（称之为化学重编程），将小鼠体细胞重编程为多颖异细胞(Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS细胞)。在此基础上，进一步竣事了期骗化学小分子将东谈主成体细胞教唆为多颖异细胞(东谈主CiPS细胞)（Nature，2022），这一时刻的建树开垦了东谈主多潜颖异细胞制备的全新路线，这为细胞养息及东谈主造器官提供了更为理思的细胞起首。

邓宏魁团队经过二十余年的系统性扣问，以糖尿病养息为切入点，基于化学重编程的重要中枢时刻，建树了东谈主CiPS细胞高效分化功能锻练胰岛的决议，并在灵长类糖尿病的动物模子体内，证据了东谈主CiPS细胞分化胰岛细胞养息糖尿病的可行性、安全性和灵验性（Nature Medicine，2022）。在此基础上进一步建树了一个全新的胰岛移植战术“腹直肌前鞘下移植”，竣事了移植后胰岛的长期存活和功能守护（Nature Metabolism，2023）萝莉少女。这些临床前扣问为后续开展临床扣问奠定了坚实基础。2023年6月，扣问团队崇敬获批国度干细胞临床扣问备案（备案号：MR-12-23-017130），开展了东谈主CiPS细胞起首的胰岛细胞移植养息1型糖尿病的探索性临床扣问。

扣问入组的首位患者是一位病史长达11年的1型糖尿病病东谈主，通过强化胰岛素养息仍然不成灵验轨则血糖，为了养息糖尿病，患者于2017年5月吸收了胰腺移植手术，但一年后胰腺移植失败，况且患者群反馈抗体呈现为强阳性，难以吸收同种异体胰岛移植，但是自体细胞移植有可能科罚这个紧闭。本临床扣问移植前，患者血糖在目的血糖范围内的时代比例仅为43.18%，最近一年内屡次发生严重低血糖，威迫患者的人命安全。2023年6月25日，患者吸收了自体东谈主CiPS细胞分化胰岛移植的养息。

本扣问报谈了该患者临床养息达到1年的灵验性和安全性临床相当的数据。在证据安全性的基础上，本扣问赢得了临床灵验性的重要数据：1）移植后患者空心血糖水平逐渐收复泛泛，外源胰岛素需要量捏续下落，从移植后第75天驱动，竣事了十足踏实地脱离胰岛素打针养息，截止到论文发表时，患者十足脱离胰岛素养息超过1年；2）糖化血红卵白水平在移植后一年降至4.76%；3）患者血糖达标率从基线值43.18%捏续提升，移植后5个月后超过98%以上，并守护在该水平。这些遣散证据了该疗法竣事了1型糖尿病的临床功能性诊疗。

多颖异细胞时刻养息需要科罚的一个重要问题，即是若何保证体内移植细胞的安全可控性。扣问团队翻新性将胰岛移植到腹直肌前鞘下部位（图2），相干于传统的胰岛移植战术，该移植决议创伤小、操作便捷、移植物易于长期跟踪不雅察，况且必要时可进行移除。本扣问初次在临床上竣事了通过超声和核磁妙技对移植物的灵验监测，极地面提升了干细胞临床养息扣问历程的安全性和可控性。

图2 胰岛细胞腹直肌前鞘下移植的清晰图

本扣问期骗东谈主CiPS细胞制备的胰岛，建树了糖尿病的细胞养息新路线，竣事了临床功能性诊疗糖尿病。更为紧迫的是，化学重编程时刻制备的功能细胞在临床养息疾病的奏效，标明了化学重编程有望成为高效制备多样功能细胞类型的通用底层时刻，为细胞养息在紧要疾病养息上的平凡应用开垦了一条新的路线。

原文相接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5

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邓宏魁：北京大学博雅讲席造就，北京大学干细胞扣问中心主任，北大-清华人命科学集结中心高档扣问员。

执行室扣问范围：本执行室主要意思在于体细胞重编程、细胞运谈调控和再生医学应用扣问。咱们的主要扣问目的是若何通过细胞运谈调控赢得多潜颖异细胞和多样功能性细胞。人命的骨子是化学历程，化学小分子调控细胞运真谛论上是最灵验的方式。咱们扣问团队建树了化学小分子调控细胞运谈的时刻妙技，初次期骗化学小分子将小鼠体细胞教唆成为多潜颖异细胞和功能性神经元，初次竣事十足期骗化学小分子制备东谈主多潜颖异细胞，不仅有助于更好地相识细胞运谈决定和改动机制，而且为将来再生医学养息紧要疾病带来新的可能。咱们团队期骗化学小分子初次在体外建树了具有万能性特征的干细胞（EPS细胞），该细胞具有更强的发育潜能，为体外制备多样功能锻练的细胞类型提供了更好的起首。咱们将期骗多潜颖异细胞定向分化制备功能性的血液细胞、胰岛细胞、肝脏细胞，并市欢基因剪辑时刻制备新式抗肿瘤的CAR-T细胞，为养息紧要疾病提供新的科罚决议。

(北京大学人命科学学院）